Crisi epilettiche, l’Università di Modena trova la causa: un difetto di produzione di molecole

Uno studio condotto da ricercatori dell’Università di Modena e Reggio Emilia ha identificato per la prima volta un difetto di produzione di molecole anticonvulsivanti appartenenti alla famiglia dei neurosteroidi in un’area del cervello coinvolta nell’insorgenza di crisi epilettiche. Tale studio è stato pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica Neuroendocrinology, edita dalla European Neuroendocrine Tumor Society. I risultati stanno dando un nuovo slancio alla ricerca nell’ambito dell’epilessia del lobo temporale, la forma più diffusa in età adulta, per verificare lo sviluppo preclinico di nuove terapie mirate al ripristino della produzione dei neurosteroidi o alla loro somministrazione diretta, al fine di ridurre la frequenza delle crisi epilettiche e curare le comorbidità associate, come la depressione. Uno studio dedicato all’analisi della concentrazione del progesterone e di suoi derivati anticonvulsivanti condotto da ricercatori dei Dipartimenti di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze (BMN) e di Scienze della Vita (DSV) di Unimore getta nuova luce sulla forma più diffusa di epilessia, quella del lobo temporale, aprendo la strada a nuove terapie mirate. “Il progesterone, un derivato del colesterolo naturalmente presente nell’organismo, - spiega la Dottoressa Cecilia Rustichelli - è un intermediario per la biosintesi di ormoni steroidei importanti per la vita sessuale femminile e maschile, ma anche di composti in grado di modulare l’eccitabilità neuronale nel cervello, definiti neurosteroidi”. I ricercatori coinvolti, Professor Giuseppe Biagini e le Dottoresse Chiara Lucchi, Cecilia Rustichelli e Anna Maria Costa, sono giunti a questa conclusione studiando le concentrazioni dei neurosteroidi nel cervello di roditori affetti da crisi epilettiche ricorrenti simili a quelle che si riscontrano in pazienti colpiti dell’epilessia del lobo temporale, un tipo di epilessia che insorge in circa due persone ogni mille e che costituisce la forma più diffusa di epilessia dell’età adulta. Tali molecole sono state direttamente misurate nella corteccia cerebrale e nell’ippocampo, una struttura del cervello situata sotto la corteccia temporale, importante per la memoria, la localizzazione spaziale, e le cui lesioni sono state associate a varie malattie neurodegenerative. I risultati ottenuti hanno evidenziato una riduzione significativa di allopregnanolone e pregnanolone solo in ippocampo, confermando il ruolo cruciale di quest’area cerebrale nell’insorgenza delle crisi epilettiche tipiche del lobo temporale. “In particolare, il tessuto cerebrale – spiega il Professor Giuseppe Biagini di Unimore - produce regolarmente vari neurosteroidi a partire dal colesterolo per modificazione sequenziale del progesterone. Tra i neurosteroidi prodotti, allopregnanolone e pregnanolone hanno la capacità di ridurre l’intensità degli stati d’ansia e di migliorare il tono dell’umore, nonché di contrastare l’insorgenza e la ricorrenza di crisi epilettiche”. L’importanza di questa scoperta è sottolineata dall’interesse che ha dedicato allo studio modenese la prestigiosa rivista scientifica Neuroendocrinology, edita dalla European Neuroendocrine Tumor Society, che recentemente ne ha pubblicato i risultati. Lo studio dal titolo “Allopregnanolone and Pregnanolone Are Reduced in the Hippocampus of Epileptic Rats, but Only Allopregnanolone Correlates with Seizure Frequency [L’allopreganolone ed il pregnanolone sono ridotti nell’ippocampo di ratti epilettici, ma solo l’allopregnanolone correla con la frequenza delle crisi epilettiche]” fornisce nuovi elementi utili alla comprensione dei meccanismi responsabili delle difficoltà del trattamento farmacologico dell’epilessia del lobo temporale, tali da dover ricorrere in alcuni casi alla neurochirurgia, nonché delle frequenti comorbidità, come gli stati d’ansia e la depressione, che possono coesistere con le manifestazioni neurologiche presenti nei pazienti. La ricerca è iniziata in seguito ad un finanziamento del Ministero della Salute, nell’ambito del programma di Ricerca Finalizzata del 2011-2012, ed è proseguita grazie a finanziamenti ottenuti da Unimore (FAR2018) e BPER banca (progetto “Medicina Clinica e Sperimentale per il Trattamento delle Epilessie”) dal Prof. Giuseppe Biagini del Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze, i quali hanno consentito la messa a punto di protocolli analitici specifici, elaborati dalle Dott.sse Chiara Lucchi e Cecilia Rustichelli, per caratterizzare con la cromatografia liquida e la spettrometria di massa i neurosteroidi oggetti dello studio. In particolare, la concentrazione dei neurosteroidi è stata anche messa in relazione con la frequenza delle crisi epilettiche monitorate mediante l’elettroencefalogramma, analizzato dalla Dott.ssa Anna Maria Costa, assegnista di ricerca per la Fondazione Mariani, osservando che nell’ippocampo la produzione dell’allopregnanolone è stimolata dall’attività epilettica in modo parziale, senza che si possa ottenere il ripristino dei livelli normali di tale molecola. In prospettiva, i risultati dello studio indicano che l’impiego di farmaci in grado stimolare la sintesi o di sopperire alla riduzione dei neurosteroidi allopregnanolone e pregnanolone potrebbe costituire una alternativa innovativa per curare l’epilessia del lobo temporale nei suoi vari aspetti, incluse le comorbidità. “Sono risultati - precisa il prof. Giuseppe Biagini di Unimore - che aprono nuove prospettive sia per lo studio fisiopatologico dello stato dell’epilessia del lobo temporale, sia per identificare nuovi bersagli farmacologici specifici per questa forma maggiore di epilessia dell’età adulta che, al momento, costituisce una sfida per la necessità di intervenire su problemi complessi determinati dalla disfunzione di un’area critica nella gestione delle emozioni e dei ricordi nel nostro cervello”. "Lo studio del Prof. Biagini e della Dr.ssa Rustichelli – commenta il Direttore del Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze di Unimore Prof. Michele Zoli - presenta un approccio originale alla patogenesi dell’epilessia temporale, uno dei filoni maggiori di ricerca del BMN, suggerendo un ruolo cruciale dei neurosteroidi. Questa proposta innovativa promette notevoli sviluppi sia nella ricerca preclinica sia in vista di future applicazioni terapeutiche”. "Questa pubblicazione, frutto della collaborazione interdisciplinare tra ricercatori e ricercatrici di area biomedica – afferma il Rettore Unimore Prof. Carlo Adolfo Porro – conferma la competitività a livello internazionale del nostro Ateneo nell’ambito della ricerca sull’epilessia e sulle patologie neurodegenerative, uno dei principali filoni del progetto “Dipartimento di Eccellenza” del BMN, e offre interessanti orizzonti traslazionali. Complimenti agli autori, seguiremo con attenzione gli sviluppi e le ricadute dei loro studi”.   Primo autore del lavoro è la Dott.ssa Chiara Lucchi, giovane ricercatrice laureatasi in Biotecnologie Mediche e Farmaceutiche e perfezionatasi nel corso di dottorato di ricerca in Medicina Clinica e Sperimentale all’Università di Modena e Reggio Emilia, nonché vincitrice di un assegno di ricerca finanziato del Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze nell’ambito del progetto “Dipartimenti di Eccellenza 2018-2020” del Ministero dell’Università e della Ricerca. Giuseppe Biagini Professore Ordinario di Fisiologia presso il Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze di Unimore. Attualmente coordinatore del Corso di Dottorato di Ricerca in Medicina Clinica e Sperimentale, dirige il Laboratorio di Epilettologia Sperimentale. Ha pubblicato più di 100 articoli scientifici su riviste internazionali, vari capitoli di libro ed altri articoli su riviste scientifiche nazionali. Cecilia Rustichelli Laureata con lode in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche e Dottore di Ricerca in Scienze del Farmaco. È ricercatore confermato presso il Dipartimento di Scienze della Vita di Unimore e docente del corso di “Analisi Strumentale dei Medicinali” per il corso di Laurea in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche. La sua attività di ricerca riguarda principalmente l’approntamento di metodiche analitiche avanzate per lo studio di composti biologicamente attivi. È autore di oltre 50 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali peer reviewed e co-autore di 1 brevetto nazionale.